Video: WIKIMEDICA - Dr. Mircea Onaca - Cancerul de prostată 2021, Decembrie

Celule stem pentru prostatita

Mircea Onaca - Cancerul de prostatăDecembrie Subiecte Abstract Androgenul metastazei cancerului de prostată refractar este o provocare clinică majoră. Abordările bazate pe mecanisme pentru tratarea metastazei cancerului de prostată necesită o înțelegere a originii dezvoltării celulei care inițiază metastază. Proprietățile metastazelor cancerului de prostată, cum ar fi plasticitatea cu privire la fenotipul diferențiat și independența androgenului, sunt compatibile cu transformarea unui progenitor epitelial prostatic sau a unei celule stem care conduce la metastaze.

celule stem pentru prostatita

Această revizuire se concentrează asupra dovezilor și conceptelor actuale care abordează identificarea și proprietățile celulelor prostatice stem sau progenitoare normale și ale omologilor lor transformați. Pentru boala cu organe limitate, tratamentul inițial este prostatectomia sau radiația, care, de obicei, este curativă.

Recuperarea functiei erectile cu ajutorul celulelor stem

Progresiv cancerul de prostata este aproape intotdeauna tratate cu terapie de deprivare androgeni, care provoaca o regresie initiala, datorita naturii dependente de androgeni a marea majoritate a celulelor cancerului de prostata. Foarte frecvent totuși apare cancerul independent de androgeni și, ulterior, apare metastază larg răspândită.

celule stem pentru prostatita

Metastazele se găsesc cel mai frecvent în os, ganglioni limfatici, ficat, plămâni și dura 1, 2, 3. Înlocuirea țesuturilor hematopoietice cu celulele tumorale conduce la anemie și la creșterea susceptibilității la infecții.

Remodelarea osoasă și creșterea osoasă a oaselor noi conduc la durere, fracturi și comprimare a măduvei spinării 4. Datele colectate din programele de autopsie rapidă au evidențiat un grad remarcabil de eterogenitate fenotipică în rândul celulelor tumorale în cadrul situsurilor metastatice osoase atunci când se compară diferiți pacienți, precum și la mai multe locații în cadrul pacienților individuali 2, 3.

Această eterogenitate include diferențe de morfologie, precum și imunofenotipuri pentru markerii de diferențiere. Înțelegerea bazei mecanice care stă la baza dezvoltării metastazei cancerului de prostată este fundamentală pentru dezvoltarea terapiilor și a terapiilor preventive.

Identificarea celulei celule stem pentru prostatita origine pentru cancerul de prostată metastatic trebuie să fie un obiectiv major al cercetării în acest domeniu, pentru a viza în mod corespunzător terapia.

Obținerea unui astfel de obiectiv este încă în cea mai mare parte în etapele conceptuale. Proprietățile celulelor care inițiază cancerul de prostată metastatic, care pot oferi o perspectivă asupra originii sale, sunt o plasticitate aparentă în ceea ce privește exprimarea markerilor de diferențiere și o tendință de a dezvolta independența androgenului.

celule stem pentru prostatita

Aici discutăm date și teorii curente privind o stem sau o celulă progenitoare de origine pentru cancerul de prostată metastatic. O altă proprietate importantă a celulelor canceroase de prostată metastatică este selectivitatea lor pentru creșterea micro-mediului osos, subiect care a fost recent revizuit și va fi abordat doar aici pe scurt 5, 6.

Proprietatea inițierii tumorilor secundare Colonizarea metastatică necesită ca celula care inițiază să aibă proprietăți de auto-reînnoire după migrarea sa către un sit secundar.

Din datele clinice și experimentale reiese că numai o mică parte a celulelor dintr-o tumoare primară este capabilă să inițieze creșterea secundară 7, 8.

Cancerul de prostată și metastazele care inițiază celule stem

De exemplu, există dovezi că diseminarea celulelor tumorale apare la începutul progresiei bolii pentru o varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, dar marea majoritate a acestor celule nu stabilesc metastaze 9, În plus, populațiile minore de celule din diferite tipuri de probe tumorale au capacitatea de a forma colonii replicative in vitro sau de a forma tumori la transplant într-o gazdă secundară 11, 12, Astfel, combinația de proprietăți necesare pentru creșterea în afara tumorii primare are loc în celule rare din cadrul unei populații de tumori.

Prezentarea mecanică a acestor observații în ceea ce privește probele tumorale a provenit inițial din studii privind leucemia umană. A fost demonstrat de John Dick și colegii săi că potențialul tumorigen pe termen lung al AML uman fără prostatita smegma găsește într-o subpopulație rară, caracterizată prin markeri de suprafață care se suprapun cu celule stem hematopoietice normale, dar distincte de cea mai mare parte a tumorii Deoarece celulele stem normale au o capacitate substanțială de auto-reînnoire și dau naștere unor descendenți diferențiate distinct fenotipic, aceste constatări au sugerat conceptul de celule stem canceroase CSC în care se află proprietățile de inițiere celule stem pentru prostatita tumorii.

În mod similar, studii mai recente au demonstrat că celule stem pentru prostatita populație minoră de celule care inițiază tumori rezidă în tumori solide, incluzând tumori ale creierului, sânului și colonului 15, 16, Aceste celule care inițiază tumori au fost identificate prin constelația lor unică și rară de markeri de suprafață care sunt diferite de cele exprimate pe majoritatea celulelor din tumoare. Se crede că markerii de suprafață definitori pentru populația care inițiază tumora se suprapun cu markerii celulelor stem din țesuturile normale respective.

Investigațiile efectuate pe un model model de șoarece de leucemie au demonstrat o diferență între sensibilitățile medicamentoase ale celulelor stem normale și leucemice Această constatare sugerează că próstata grado 2 tratamiento vizate pot fi dezvoltate pentru CSC fără a afecta celulele stem normale.

celule stem pentru prostatita

O întrebare majoră în ceea ce privește CSC-urile este originea acestora, adică în care apar mutații de tip celular care duc la transformarea și proprietățile de inițiere a tumorii. Posibilitățile rezonabile includ compartimentul celulelor stem, precum și celulele progenitoare mai mature care dobândesc cel puțin unele caracteristici ale celulelor stem după mutație. De fapt, modelele de leucemie experimentală sugerează că apar două mecanisme, în funcție de mutația inițială 19, 20, Deoarece markerii care delimitează celulele stem și descendenții lor intermediari în sistemele de organe epiteliale nu sunt aproape la fel de fin definiți ca cei pentru diferențierea celulelor hematopoietice, abordarea unor astfel de întrebări mecanice în tumorile solide așteaptă descoperirea markerilor adiționali și construirea hărților de linii specifice țesuturilor.

Celulele stem din prostata normala Prostata este un organ glandular alcătuit din trei tipuri distincte de celule celule celule stem pentru prostatita, luminoase și neuroendocrine încorporate într-o stromă fibro-musculară Relațiile de linie dintre cele trei tipuri de celule nonmesenchimale sunt relevante pentru înțelegerea originilor cancerului de prostată.

celule stem pentru prostatita

Epiteliul este compus din două straturi distincte histologice care îndeplinesc funcții diferite. Celulele bazale de prostată formează un strat de-a lungul membranei bazale a fiecărui canal, iar celulele luminoase formează un strat deasupra celulelor bazale.

Celulele neuroendocrine sunt o populație minoră împrăștiată în stratul bazal și sunt identificate prin expresia markerilor neuroendocrine cum ar fi cromogranina A și synaptophysin Figura 1. După cum se va discuta, dovezile directe bazate pe izolarea potențială sugerează o origine comună pentru celulele bazale și luminoase. În plus, dovezile indirecte susțin ideea că celulele neuroendocrine și epiteliale ale prostatei au un progenitor comun.

Imunofluorescentă dublă etichetare a populațiilor bazale, luminoase și neuroendocrine în glanda prostatică dorsală a șoarecelui. Panouri stânga și dreapta: Celulele lumenale și neuroendocrine sau celulele bazale și neuroendocrine, respectiv, sunt etichetate într-un fundal al tuturor celulelor colorate cu DAPI, o pată nucleară generală.

Șupele colorate indică următoarele: verde - o celulă luminală, albă - o celulă bazală, roșu - o celulă neuroendocrină. Imagine de dimensiune completă Celulele bazale exprimă citokeratinele 5 și 14, CD44 și integrina α6β1.

Celulele bazale exprimă, de asemenea, proteina anti-apoptotică BCL-2 celulele umane și unele celule bazale la șoarece și o subpopulație a celulelor bazale poate exprima receptorul androgen AR 23, 24, Acestea sunt caracterizate prin expresia citokeratinelor 8 și 18 și AR. Analizele imunohistologice ale țesutului prostatic uman au identificat, de asemenea, două fenotipuri intermediare bazate pe modele de exprimare a citokeratinelor, care sunt ipoteze pentru a reprezenta celulele intermediare în diferențierea celulelor celule stem pentru prostatita și luminoase și pot semnifica o populație progenitoare sau de tranzit 26, De asemenea, un alt marker, antigen de celule stem de prostată PSCApoate apărea, de asemenea, întâi pe celulele intermediare Un alt tip de celule intermediare rare a fost identificat în prostata normală de șoarece care coexpune markerii CK8 și AR lumen în plus față de markerii neuroendocrine, dar nu CK5 Cea mai puternică dovadă pentru existența celulelor stem de prostată provine din capacitatea remarcabilă de regenerare a prostatei umane și de șoarece John Isaacs și colegii care au investigat efectele ciclului androgen asupra regresiei și regenerării prostatei de șobolan au demonstrat mai întâi prezența celulelor stem epiteliale de prostată 31, Retragerea de androgen duce la apoptoza majorității celulelor epiteliale luminoase și la supraviețuirea celulelor bazale.

Înlocuirea androgenului la animalele care au epuizat cu androgen anterior are drept rezultat regenerarea stratului celular luminal. Acest răspuns ciclic poate fi repetat de mai multe ori.

Prostato Stem Herbagetica capsule

Faptul că stratul bazal rămâne intact și că celulele luminoase pot fi regenerate a dus la sugestia că activitatea regenerativă epitelială, adică celule stem, se află în stratul bazal. Având în vedere rolul central jucat de androgen în prostata celule stem pentru prostatita curs de dezvoltare și regenerare, întrebări importante sunt care tipuri de celule exprimă AR și ce mecanisme potențiale mediază reactivitatea androgenului. Diferitele tipuri de țesuturi, mezenchimale și epitelioase, joacă un rol în celule stem pentru prostatita și diferențierea condusă de androgen a prostatei.

Celule stem pentru prostatita și colegii au dezvoltat studii de recombinare a țesuturilor, care au utilizat mezenchimul și epiteliul embrionic urogenital embrionar și epiteliu digerat enzimatic microdisecționat și enzimatic, transplantat sub capsula de rinichi a șoarecilor imunocompromiși.

Aceste studii au demonstrat că funcția AR în componenta mezenchimală, dar nu componenta epitelială, a prostatei în curs de dezvoltare este suficientă pentru creșterea glandei prostate 33, Stimularea androgenului celulelor stromale se crede că stimulează factorul de creștere și expresia citokinelor, care ulterior acționează asupra celulelor progenitoare epiteliale.

În ceea ce privește funcția de diferențiere, sa arătat că androgenul care acționează prin AR exprimat în celulele luminoase mediază funcția lor secretorie 35, În mod similar, celulele mezenchimale AR-pozitive sunt necesare pentru a obține regenerarea epiteliului adult, sugerând asemănări mecanistice între dezvoltarea prostatei și regenerarea Prin urmare, se pare că androgenul afectează în mod indirect creșterea și diferențierea timpurie a epiteliului prostatic, prin stadiul nesectorial.

Deși expresia AR în celulele bazale și intermediare nu poate fi necesară pentru activitatea regenerativă, expresia AR în aceste populații de celule a fost descrisă 23, O adaptare a procedurii de recombinare a țesutului în care celule stem pentru prostatita amestecă mezenchimul UGS cu populațiile epitelioase de șoarece manipulate a fost utilizată pentru a testa creșterea și potențialul diferențiat al populațiilor progenitoare candidate S-au înregistrat progrese în stabilirea markerilor care disting celulele prostatei de șoarece cu activitatea progenitoare.

Majoritatea capacității de regenerare a prostatei de șoarece a fost localizată anatomic în regiunea proximală adiacentă uretrei 24, 39, Activitatea regenerativă a regiunii proximale este menținută în condiții de epuizare a androgenului.

celule stem pentru prostatita

Expresiile de integrină SCA1 și α6 sunt caracteristice populațiilor de celule stem din alte țesuturi 43, 44, 45, Expresia BCL-2 poate ajuta celulele să reziste stimulilor apoptotici, cum ar fi producția crescută de TGFp care rezultă din epuizarea androgenului. Celule stem pentru prostatita epiteliale prostate de prostată au fost izolate prospectiv folosind SCA1 și integrina α6 ca markeri 41, Aceste celule exprimă CK5, dar nu și AR, și regenerează în mod clon tubuli care conțin atât celule bazale cât și lumină, dintre care unele sunt slab pozitive pentru exprimarea AR.

Celulele NE nu sunt observate. Aceste studii demonstrează în mod direct că celulele bazale și luminoase împărtășesc o prostatita tubară precursor comună. O explicație pentru o astfel de pierdere a potențialului regenerator este faptul că procedura de separare dăunează sau distinge prematur celulele stem.

DVR-Stem Prostată

Folosind o abordare de separare și reconstituire cu țesutul prostatic uman similar cu cea descrisă pentru celulele de șoarece, s-a descoperit că celule epiteliale care exprimă CD44, CD și nivele ridicate de integrină a2p1 dau naștere unor celule conținând acini prostatici care exprimă markeri de diferențiere cum ar fi AR, PAP și keratine luminale Similar cu progenitorii de șoarece, majoritatea celulelor progenitoare umane prospectiv izolate au exprimat keratinele bazale și nu AR.

Eterogenitatea relativă a populațiilor progenitoare de șoarece și uman prospectiv până în prezent sugerează că trebuie acordată o atenție deosebită atribuirii acestor populații unor caracteristici de exprimare corelative neselectate de exemplu AR sau p Identificarea unui marker specific unic al celulelor stem în prostată, așa cum a fost făcut pentru Lgr5 care marchează celulele stem subțiri ale intestinului subțire și epiteliului colonului, ar facilita mult caracterizarea moleculară și biologică a unei celule stem de prostată Cu toate acestea, interpretarea acestor experimente este controversată.

Adică, nu au existat dovezi pentru clonele lumenale care s-au dezvoltat independent de celulele bazale. Celule stem pentru prostatita împreună, se pare că dezvoltarea fiziologică eficientă a epiteliului luminal normal este dependentă în mod clonal de expresia p Un astfel de scenariu nu elimină posibilitatea ca un progenitor p63 atât pentru celulele luminale cât și pentru cele bazale să poată exista bine.

Celulele stem de cancer de prostată Cea mai simplă definire a CSC este cea a unei celule capabile să regenereze o tumoare, adică o celulă care inițiază tumori. După cum sa discutat mai devreme, se așteaptă ca CSC să exprime markeri care se suprapun cu celule stem normale din același țesut și că CSC vor manifesta o activitate clonogenică mare în vitro. Cu toate acestea, proprietatea cea mai definitivă în ceea ce privește definirea CSC-urilor este cea a inițierii tumorilor, și aceasta este și proprietatea care leagă direct CSC-urile de celulele colonizatoare metastatice.

Prin urmare, deși au fost generate date utilizând celule stem pentru prostatita in vitro pentru a caracteriza CSC-urile prostatei umane, vom concentra următoarea discuție prostatita după tratament celulelor care inițiază tumori pentru o discuție a proprietăților in vitro, vezi celule stem pentru prostatita, 53, 54, Ca celulele luminoase normale, celulele cancerului de prostată sunt inițial dependente de androgen pentru supraviețuire.

În plus, după terapia de ablație cu androgen, apar tumori independente de androgen Demonstrația directă a celulelor inițiatoare de tumori purificate din tumorile de prostată primară umană nu a fost raportată. Accesul limitat la materialul de biopsie, contaminarea potențială cu celule stem normale și raritatea preconizată a CSC-urilor presupuse au condus la o abordare alternativă în care țesutul primar de tumoare de prostată este cultivat în mediu selectiv epitelial, imortalizat cu lentivirusuri care exprimă telomerază umană derivat clonat 57, Acest lucru demonstrează direct existența unei celule clonate cu capacitate diferențiată pluripotentă.

Va fi important să analizăm în continuare proprietățile tumorigene și metastatice ale acestor celule în modelele de xenogrefă.

Tratamentul cu celule stem prostatita cronica

Există preocupări pentru modelul de imortalizare descris mai sus. O problemă este contribuția selecției in vitro la fenotipul transformat.

Existența unor cariotipuri anormale în liniile imortalizate de telomerază de pe epiteliu derivat din cancerul non-cancer subliniază această problemă O altă preocupare este potențialul heterogenității genetice a cancerului de prostată umană și necesitatea de a determina evenimentele carcinogene care stau la baza în liniile celulare individuale, în scopul generalizării și plasării rezultatelor în context.

Astfel, apariția unei secvențieri a genomului întreg relativ accesibil ar trebui să contribuie la utilitatea liniilor celulare umane. Celulele care inițiază tumori nu au fost izolate prospectiv de la modelele de cancer de prostată. Cu toate acestea, abilitatea de a analiza evoluția bolii în timp a condus la unele perspective asupra celulei potențiale de origine pentru modelele specifice de cancer de prostată.

Meniu Recuperarea functiei erectile cu ajutorul celulelor stem O echipa de cercetatori coreeni de la Universitatea Catolica Coreeana din Seul, au analizat posibilitatea recuperarii funciei erectile la animale de laborator, in situatia in care a intervenit o leziune de nerv cavernos. Disfunctia erectila este o problema majora cu care se confrunta pacientii ce au fost supusi unei interventii chirurgicale de indepartare a prostatei, spre exemplu pentru a trata cancerul localizat de prostata.

Eliminarea PTEN este obișnuită în cancerul de prostată umană, iar eliminarea PTEN la nivelul prostatei adolescentului de șoarece duce peste o perioadă de luni la dezvoltarea unui adenocarcinom luminos localizat și apoi invaziv, care este însoțit de metastaze microscopice ocazionale la nivelul ganglionilor limfatici, și ficatul Progresia bolii în timp este caracterizată de expansiunea populațiilor celulare, care au fost analizate în regiunea proximală a prostatei Un alt model care demonstrează extinderea unei populații progenitoare potențiale se dezvoltă la șoareci după eliminarea specifică de prostată a Rb și p53 29, Interesant este că celule stem pentru prostatita invazive timpurii sunt observate în regiunea proximală a prostatei și se caracterizează prin co-exprimarea CK8, a markerului neuroendocrin sinaptofizin, AR și SCA1.

Acest model conduce la dezvoltarea de metastaze mari în majoritatea animalelor. Metastazele se găsesc în plămân, ficat, ganglioni limfatici și glandă suprarenală, dar nu și celule stem pentru prostatita.

Deoarece celulele rare care coexprimă markerii CK8, AR și NE se găsesc în prostata normală de șoarece, acest model poate reprezenta expansiunea dysregulată a unei populații precursoare preexistente preexistente a celulelor. Corectitudinea modelului este parțial dependentă de presupunerea că mutațiile care duc la cancer extinde o populație intermediară existentă celule stem pentru prostatita nu furnizează noi proprietăți diferențiate la celulele transformate.

Imagine de dimensiune completă Castrat de cancer de prostată rezistent Raspunsul tranzitoriu al cancerului de prostata umana la terapia de ablatie in androgeni a condus pe scara larga la speculatia ca tumorile de prostata apar dintr-o mica populatie de celule independente de androgen, adesea presupuse a fi celule stem prostate independente de androgen cu caracteristici predominant bazale.

În susținerea conceptului conform căruia celulele dependente de androgen există ca o componentă inerentă a adenocarcinomului prostatic, modelele de șoarece au sugerat existența unei populații preexistente de celule cancerigene de prostată independente de androgeni și care apar dezactivați de progresia bolii 62, Cu toate acestea, este important să se ia în considerare principiile celule stem pentru prostatita au fost stabilite cu privire la apariția cancerului de prostată umană refractar androgen AR de semnalizare este menținută, și printr-o varietate de mecanisme potențiale, dintre care unele implică în mod direct mutația AR, semnalarea dependentă de AR Evoluează la independența androgenului în cancerul de prostată rezistent la castrare.

Există puține mutații ale AR în cancerul primar în comparație cu cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare.

Cosmetice si ingrijire personala Studiu: celulele stem sunt benefice in tratarea disfunctiilor erectile ulterioare tratamentului de cancer Potrivit unui studiu recent, barbatii care sufera de disfunctiile erectile in urma cancerului de prostata ar putea fi ajutati cu celule stem. Institutul francez pentru sanatate si cercetare medicala Inserm a publicat in octombrie rezultatele unui studiu in care au fost implicati 12 barbati, care dupa cateva luni de la transplant au inregistrat o imbunatatire semnificativa. Studiul a fost publicat in revista de specialitate "European Urology".

Dacă se selectează mutații AR, o astfel de selecție trebuie să aibă loc într-o populație care celule stem pentru prostatita auto-reînnoiește. Prin urmare, celula de origine pentru metastazele cancerului de prostată pare să exprime AR și probabil este sensibilă la semnalarea AR-mediată, deși dependența AR nu este neapărat necesară. O posibilitate alternativă este aceea că progenitorul cancerului de prostată este influențat în selecția sa într-o manieră neautonomă de descendenți care exprimă AR Cel mai direct model sugerează faptul că o celulă intermediară care exprimă AR dobândește mutații care îi înzestrează cu proprietatea nelimitată de auto-reînnoire a celulelor stem 66, Natura progenitoare a celulelor intermediare este în concordanță cu plasticitatea observată a morfologiei și a imunofenotipului în metastazele cancerului de prostată.

Tratamentul de metode de celule stem de prostata, reguli

O constatare care susține ideea că celula de origine pentru cancerul de prostată uman este sensibilă la AR este existența unei fuziuni genetice reglate de prostadoză cu prostatită într-o proporție mare de cancere de prostată Ca o intelegere mai completa a liniei de dezvoltare a celulelor epiteliale de prostata apare, intrebari importante de care celulele exprima reactivitatea androgen si modul in care independenta androgen este selectat, speram sa devina mai clare.

Două căi de semnalizare care au fost implicate în reglarea celulelor stem de prostată sunt căile Hedgehog Hh și TGFβ. Rolul prezis sau mecanismul de acțiune în metastaza cancerului de prostată este semnificativ diferit pentru cele două căi. Hh se estimează că este un regulator pozitiv al creșterii celulelor stem de prostată. Pe de altă parte, se consideră că TGFβ menține celulele stem de prostată într-o stare de repaus, supusă reacției de reglementare asupra necesității de extindere a populației epiteliale.

În progresia cancerului de prostată, este posibilă pierderea sensibilității la TGFβ autocrin inhibitor pentru a conduce la activitatea paracrină a TGF 3 rezultând în condiționarea pozitivă a micromediului metastatic. Calea de semnalizare Hh a fost implicată în dezvoltarea prostatei, homeostazia prostatei adulte, creșterea cancerului de prostată și formarea metastazelor cancerului de celule stem pentru prostatita Semnalarea Celule stem pentru prostatita a fost conectată la proliferarea celulelor stem în țesuturile care includ sistemul nervos central, pielea, glanda mamară, intestinul și pancreasul Shh este cel mai larg celule stem pentru prostatita în timpul dezvoltării, dar se pare că Ihh oferă o anumită redundanță funcțională pentru Shh în timpul dezvoltării prostatei de șoarece Proteinele Hh își exercită activitatea prin legarea la o proteină transmembranară patată PTCH de 12 trepte, care reprimă activitatea activității căii Hh prin interacțiunea sa cu o a doua proteină transmembranară Smoothened SMO.

Deoarece semnalizarea Hh are ca rezultat creșterea expresiei Gli1 și PTCH, prezența acestor produse genetice este utilizată ca o analiză a activării căii Hh.